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Um terrível vírus incurável, criado pelo homem, dizimou a população de Nova York. Robert Neville (Will Smith) é um cientista brilhante que, sem saber como, tornou-se imune ao vírus. Há 3 anos ele percorre a cidade enviando mensagens de rádio, na esperança de encontrar algum sobrevivente. Robert é sempre acompanhado por vítimas mutantes do vírus, que aguardam o momento certo para atacá-lo. Paralelamente ele realiza testes com seu próprio sangue, buscando encontrar um meio de reverter os efeitos do vírus.